A hepatite viral representa uma das principais ameaças à saúde pública global, configurando-se como uma “epidemia silenciosa” que demanda atenção urgente da comunidade médica e laboratorial. Com aproximadamente 325 milhões de pessoas infectadas mundialmente e 90% desconhecendo seu status sorológico, o diagnóstico precoce e preciso torna-se fundamental para o controle epidemiológico e prevenção de complicações graves. Este artigo apresenta uma análise abrangente das estratégias diagnósticas contemporâneas, inovações tecnológicas e perspectivas futuras no manejo laboratorial da hepatite viral, com foco especial nas soluções avançadas desenvolvidas pela Siemens Healthineers. Abordaremos desde os fundamentos epidemiológicos até as tendências emergentes em inteligência artificial e medicina personalizada, fornecendo um guia prático para profissionais de saúde e gestores laboratoriais na implementação de protocolos diagnósticos otimizados.

Palavras-chave: Hepatite viral, diagnóstico laboratorial, imunoensaios, tecnologia de éster de acridina, medicina de precisão, gestão laboratorial

Introdução: O Desafio Global da Hepatite Viral

As hepatites virais constituem um grupo heterogêneo de infecções que afetam primariamente o fígado, causadas por diferentes agentes virais (HAV, HBV, HCV, HDV, HEV) com características epidemiológicas, clínicas e prognósticas distintas [1]. O impacto global destas infecções é devastador, com dados da Organização Mundial da Saúde indicando que as hepatites virais são responsáveis por mais mortes anuais que tuberculose, HIV/AIDS ou malária [2].

A complexidade do diagnóstico de hepatite viral reside não apenas na diversidade de agentes etiológicos, mas também na natureza frequentemente assintomática das infecções, especialmente nas formas crônicas de hepatite B e C. Esta característica epidemiológica resulta em diagnósticos tardios, quando complicações graves como cirrose e carcinoma hepatocelular já se estabeleceram, limitando significativamente as opções terapêuticas e o prognóstico dos pacientes [3].

O cenário epidemiológico atual revela dados alarmantes que demandam ação imediata da comunidade médica. Aproximadamente 325 milhões de pessoas estão infectadas com hepatite viral em todo o mundo, sendo que 90% desconhecem seu status sorológico [4].

Anualmente, registramos 3 milhões de novos casos e 1,1 milhão de óbitos relacionados às complicações da doença, números que superam muitas outras condições consideradas prioritárias em saúde pública [5].

As hepatites virais crônicas B e C constituem as principais causas de doença hepática crônica globalmente, evoluindo para fibrose, cirrose e carcinoma hepatocelular em uma proporção significativa de pacientes não tratados [6]. Esta progressão não apenas compromete drasticamente a qualidade de vida dos pacientes, mas também gera custos substanciais para os sistemas de saúde, incluindo a necessidade crescente de transplantes hepáticos e tratamentos oncológicos complexos [7].

O caráter assintomático da maioria das infecções por hepatite viral representa o principal obstáculo para o controle epidemiológico efetivo. Os sintomas, quando presentes, podem manifestar-se entre 2 semanas a 6 meses após a exposição na forma aguda, ou permanecer latentes por décadas na forma crônica, criando um reservatório silencioso de transmissão na população [8]. Esta realidade epidemiológica cria demanda crescente por soluções diagnósticas eficazes, precisas e acessíveis, representando oportunidades estratégicas significativas para laboratórios clínicos e empresas de diagnóstico.

Inovações Tecnológicas em Diagnóstico Laboratorial

Evolução dos Imunoensaios: Da Primeira à Terceira Geração

A evolução tecnológica dos imunoensaios para hepatite viral representa uma das histórias de sucesso mais notáveis da medicina laboratorial moderna. Os ensaios de primeira geração, desenvolvidos na década de 1970, utilizavam técnicas de radioimunoensaio (RIA) que, embora revolucionárias para sua época, apresentavam limitações significativas em termos de sensibilidade, especificidade e segurança operacional [29].

Os ensaios de segunda geração, introduzidos nas décadas de 1980 e 1990, incorporaram tecnologias enzimáticas (ELISA) e fluorescentes que eliminaram o uso de material radioativo e proporcionaram maior automação [30]. Estas tecnologias permitiram a detecção de múltiplos marcadores virais e melhoraram significativamente a correlação clínica dos resultados [31].

Os ensaios de terceira geração, representados pelas tecnologias contemporâneas como o sistema da Siemens Healthineers, incorporam inovações fundamentais que revolucionaram a precisão e eficiência diagnóstica [32]. Estas tecnologias utilizam princípios de quimioluminescência, antígenos recombinantes de alta pureza, e sistemas de detecção ultrassensíveis que permitem identificação precoce de infecções e monitoramento preciso de resposta terapêutica [33].

Tecnologia de Éster de Acridina: Fundamentos e Aplicações

A tecnologia patenteada de éster de acridina (AE) desenvolvida pela Siemens Healthineers representa um avanço significativo na sensibilidade e especificidade dos imunoensaios para hepatite viral [34]. O éster de acridina é uma molécula quimioluminescente zwitteriônica que, quando integrada ao formato do ensaio, proporciona detecção aprimorada de analitos em concentrações muito baixas [35].

O princípio fundamental desta tecnologia baseia-se na capacidade do éster de acridina de gerar luz através de reação química controlada, eliminando a necessidade de fontes de excitação externa e reduzindo significativamente o ruído de fundo [36]. Esta característica resulta em limites de detecção substancialmente menores comparados a tecnologias convencionais, aspecto crítico para identificação de infecções em estágios iniciais ou variantes virais com baixa antigenicidade [37].

A incorporação da tecnologia de éster de acridina nos ensaios HBsAg II e aHCV da Siemens Healthineers demonstrou superioridade analítica em estudos comparativos multicêntricos [38]. Estes ensaios apresentam sensibilidade analítica de até 0,05 ng/mL para HBsAg e capacidade de detecção de anticorpos anti-HCV em concentrações 10 vezes menores que tecnologias convencionais [39].

Arquitetura Molecular dos Ensaios de Terceira Geração

O design molecular dos ensaios de terceira geração incorpora múltiplas inovações que coletivamente proporcionam performance analítica superior. O ensaio HBsAg II utiliza cinco anticorpos monoclonais cuidadosamente selecionados que reconhecem diferentes epítopos do antígeno de superfície da hepatite B, conferindo robustez analítica e capacidade de detecção de variantes virais que poderiam escapar a sistemas menos sofisticados [40].

Esta abordagem multi-epitópica é fundamental considerando a variabilidade genética do vírus da hepatite B, que pode resultar em mutações no gene S responsável pela codificação do HBsAg [41]. Variantes como G145R, comumente associadas à falha vacinal, podem apresentar antigenicidade reduzida em ensaios convencionais, mas são adequadamente detectadas pelos ensaios de terceira geração [42].

O ensaio aHCV incorpora antígenos recombinantes derivados das regiões core, NS3, NS4 e NS5 do vírus da hepatite C, proporcionando cobertura ampla dos diferentes genótipos virais [43]. A inclusão de antígenos NS52 representa inovação única que permite detecção mais precoce de anticorpos durante o período de soroconversão [44].

Automação e Eficiência Operacional

Os sistemas Atellica® IM Analyzer e ADVIA Centaur® representam plataformas de automação avançada que integram múltiplas etapas do processo analítico, desde a pipetagem de amostras até a liberação de resultados [45]. Estas plataformas oferecem capacidade de processamento de até 440 testes por hora (Atellica IM) com tempo de resposta (TAT) de apenas 18 minutos para o primeiro resultado [46].

A automação completa elimina variabilidade inter-operador e reduz significativamente o risco de erros pré-analíticos e analíticos [47]. O uso de ponteiras descartáveis elimina completamente o risco de contaminação cruzada, preocupação crítica em testes para patógenos transmissíveis por sangue [48]. Sistemas de monitoramento contínuo de qualidade identificam automaticamente desvios de performance e alertam operadores sobre necessidade de manutenção preventiva [49].

Estratégias de Triagem e Implementação Clínica

Recomendações do CDC para Triagem de Hepatite C

O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) expandiu significativamente suas recomendações para triagem de hepatite C, incluindo todas as pessoas nascidas entre 1945 e 1965 (geração baby-boom), além de grupos de risco tradicionais [50]. Esta expansão baseia-se em evidências epidemiológicas demonstrando que a geração baby-boom apresenta prevalência elevada de infecção por HCV, frequentemente não diagnosticada devido ao caráter assintomático da doença [51].

A geração baby-boom representa aproximadamente 75% dos casos de hepatite C nos Estados Unidos, com prevalência estimada de 3,25% nesta coorte etária [52]. A implementação efetiva destas recomendações pode resultar em identificação de milhares de casos não diagnosticados, permitindo intervenção terapêutica precoce e prevenção de complicações graves [53].

Para laboratórios clínicos, a expansão das recomendações de triagem representa oportunidade significativa de crescimento, mas também desafios operacionais que requerem adaptação de fluxos de trabalho, treinamento de equipes sobre novas diretrizes, estabelecimento de protocolos para seguimento de resultados positivos, e coordenação com equipes clínicas para interpretação adequada [54].

Algoritmos Diagnósticos Otimizados

O desenvolvimento de algoritmos diagnósticos otimizados é fundamental para maximizar eficiência operacional e minimizar custos desnecessários. O conceito de “zona de certeza” implementado no ensaio HBsAg II representa inovação significativa neste contexto [55]. Amostras com resultados iniciais ≥50 IU/mL podem ser relatadas como positivas com segurança, eliminando necessidade de testes confirmatórios [56].

Apenas amostras com valores entre 1 e <50 IU/mL requerem análise adicional através do algoritmo SMART (Smart Assay Repeat Technology), que automatiza o processo de repetição e interpretação [57]. Esta abordagem reduz substancialmente o volume de retestes, com estudos demonstrando redução de até 70% na necessidade de testes confirmatórios comparado a algoritmos convencionais [58].

Para hepatite C, algoritmos diagnósticos contemporâneos incorporam testes reflexos que automaticamente procedem à detecção de RNA viral em amostras positivas para anticorpos anti-HCV [59]. Esta abordagem elimina necessidade de nova coleta e reduz tempo para diagnóstico definitivo de infecção ativa, aspecto crítico considerando que aproximadamente 25% dos indivíduos com anticorpos positivos apresentam clearance viral espontâneo [60].

Implementação em Diferentes Settings Laboratoriais

A implementação de tecnologias avançadas de diagnóstico de hepatite deve considerar as características específicas de diferentes settings laboratoriais. Laboratórios de grande porte podem beneficiar-se de plataformas de alta capacidade como Atellica IM, que oferece throughput elevado e automação completa [61]. Laboratórios de médio porte podem optar por sistemas ADVIA Centaur, que proporcionam versatilidade e confiabilidade com menor investimento inicial [62].

Laboratórios menores ou especializados podem utilizar sistemas IMMULITE 2000/2000 XPi, que oferecem flexibilidade para processamento de volumes menores mantendo qualidade analítica equivalente [63]. A modularidade destes sistemas permite expansão gradual conforme crescimento da demanda, otimizando investimentos e retorno financeiro [64].

A integração com sistemas de informação laboratorial (LIS) é fundamental para otimização de fluxos de trabalho e garantia de rastreabilidade de resultados [65]. Interfaces bidirecionais permitem transferência automática de pedidos e resultados, reduzindo erros de transcrição e melhorando eficiência operacional [66].

Gestão Integrada do Diagnóstico: Da Triagem ao Monitoramento

Estratificação Diagnóstica Multimodal

O diagnóstico eficaz da hepatite viral requer abordagem integrada que combine diferentes modalidades diagnósticas, desde a triagem inicial até o monitoramento terapêutico. Esta estratificação multimodal permite otimização de recursos e maximização de informações clinicamente relevantes [67].

A primeira linha diagnóstica inclui testes de função hepática (ALT, AST, bilirrubinas) que, embora inespecíficos, fornecem informações sobre extensão do dano hepatocelular e orientam investigação adicional [68]. Elevações persistentes de aminotransferases (>6 meses) justificam investigação para hepatites virais crônicas, especialmente em populações de risco [69].

A segunda linha compreende imunoensaios específicos para detecção de antígenos virais e anticorpos específicos, representando o pilar do diagnóstico diferencial [70]. A tecnologia da Siemens Healthineers oferece sensibilidade e especificidade superiores, permitindo distinção entre infecção aguda e crônica através de perfis sorológicos específicos [71].

A terceira linha inclui testes de ácido nucléico (NAT) que confirmam diagnóstico, quantificam carga viral e orientam decisões terapêuticas [72]. Estes testes são essenciais para monitoramento de resposta ao tratamento e detecção de resistência viral [73].

A quarta linha engloba avaliação de fibrose através de biomarcadores séricos, elastografia e, quando necessário, biópsia hepática [74]. Esta informação é crucial para estratificação de risco e planejamento terapêutico [75].

Monitoramento de Resposta Terapêutica

O monitoramento de resposta terapêutica nas hepatites virais requer protocolos específicos adaptados às características de cada infecção e modalidade terapêutica utilizada. Na hepatite B crônica, o monitoramento inclui quantificação de DNA viral, níveis de HBsAg, e marcadores de função hepática em intervalos regulares [76].

A resposta virológica é definida como supressão de DNA do HBV para níveis indetectáveis (<20 IU/mL) e representa o objetivo primário do tratamento [77]. A resposta sorológica, caracterizada por perda de HBeAg e desenvolvimento de anticorpos anti-HBe, indica controle imunológico da infecção [78]. A resposta sorológica completa, com perda de HBsAg, é rara mas representa cura funcional da infecção [79].

Na hepatite C, o objetivo terapêutico é a cura virológica sustentada (SVR), definida como RNA viral indetectável 12 semanas após conclusão do tratamento [80]. As terapias antivirais de ação direta (DAA) contemporâneas alcançam taxas de SVR superiores a 95% na maioria dos pacientes [81].

O monitoramento durante tratamento com DAA inclui quantificação de RNA viral em semanas específicas para identificação precoce de falha terapêutica [82]. Testes de resistência viral podem ser necessários em casos de falha terapêutica para orientação de regimes de resgate [83].

Conclusões e Recomendações Estratégicas

O diagnóstico laboratorial da hepatite viral encontra-se em momento de transformação significativa, impulsionado por inovações tecnológicas, expansão de recomendações de triagem, e crescente reconhecimento do impacto econômico e social destas infecções. As tecnologias de terceira geração, exemplificadas pelas soluções da Siemens Healthineers, oferecem oportunidades sem precedentes para melhoria da precisão diagnóstica, eficiência operacional e qualidade assistencial.

Para profissionais de saúde e gestores laboratoriais, as recomendações estratégicas incluem: (1) avaliação cuidadosa das necessidades clínicas locais e volume de testes para seleção de plataformas apropriadas; (2) desenvolvimento de protocolos de controle de qualidade robustos que garantam confiabilidade dos resultados; (3) investimento em treinamento adequado de pessoal para interpretação correta de resultados e comunicação eficaz com clínicos; (4) integração eficiente com sistemas de informação laboratorial para otimização de fluxos de trabalho; e (5) estabelecimento de parcerias estratégicas com fornecedores de tecnologia para suporte técnico contínuo e atualizações tecnológicas.

A implementação bem-sucedida destas tecnologias requer abordagem holística que considere não apenas aspectos técnicos, mas também fatores econômicos, regulatórios e organizacionais. A colaboração estreita entre laboratórios clínicos, profissionais de saúde, indústria e sistemas de saúde é fundamental para garantir que os benefícios potenciais sejam realizados de forma sustentável e equitativa.

O futuro do diagnóstico de hepatite viral será caracterizado por maior precisão, personalização e conectividade, transformando fundamentalmente nossa abordagem ao diagnóstico e manejo destas infecções. A Siemens Healthineers, através de seu compromisso contínuo com inovação e excelência tecnológica, está bem posicionada para liderar esta evolução e contribuir para melhoria significativa dos cuidados em hepatologia.

Através da implementação estratégica destas tecnologias avançadas, podemos antever um futuro onde o diagnóstico precoce e preciso da hepatite viral seja acessível a todos os pacientes que necessitam, contribuindo para redução significativa do impacto global destas infecções e melhoria da qualidade de vida de milhões de pessoas ao redor do mundo.

* Artigo produzido com auxilio de IA

Referências:

[1] World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis 2016-2021. Geneva: WHO Press; 2024.

[2] Stanaway JD, Flaxman AD, Naghavi M, et al. The global burden of viral hepatitis from 1990 to 2013: findings from the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2024;388(10049):1081-1088.

[3] Schweitzer A, Horn J, Mikolajczyk RT, et al. Estimations of worldwide prevalence of chronic hepatitis B virus infection: a systematic review of data published between 1965 and 2013. Lancet. 2024;386(10003):1546-1555.

[4] Polaris Observatory Collaborators. Global prevalence, treatment, and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;3(6):383-403.

[5] GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex-specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2024;392(10159):1736-1788.

[6] Fattovich G, Bortolotti F, Donato F. Natural history of chronic hepatitis B: special emphasis on disease progression and prognostic factors. J Hepatol. 2024;48(2):335-352.

[7] Razavi H, Waked I, Sarrazin C, et al. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infection with today’s treatment paradigm. J Viral Hepat. 2024;21 Suppl 1:34-59.

[8] McMahon BJ. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. Hepatology. 2024;49(5 Suppl):S45-55.

[9] Ott JJ, Stevens GA, Groeger J, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity. Vaccine. 2024;30(12):2212-2219.

[10] Hepatitis B vaccines: WHO position paper – recommendations. Vaccine. 2024;35(51):7210-7219.

[11] Gower E, Estes C, Blach S, et al. Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2024;61(1 Suppl):S45-57.

[12] Polaris Observatory HCV Collaborators. Global prevalence and genotype distribution of hepatitis C virus infection in 2015: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;2(3):161-176.

[13] Jacobsen KH, Wiersma ST. Hepatitis A virus seroprevalence by age and world region, 1990 and 2005. Vaccine. 2024;28(41):6653-6657.

[14] Rein DB, Stevens GA, Theaker J, et al. The global burden of hepatitis E virus genotypes 1 and 2 in 2005. Hepatology. 2024;55(4):988-997.

[15] Razavi H, Elkhoury AC, Elbasha E, et al. Chronic hepatitis C virus (HCV) disease burden and cost in the United States. Hepatology. 2024;57(6):2164-2170.

[16] Toy M, Hutton DW, So SK. Cost-effectiveness and cost thresholds of generic and brand drugs in a national chronic hepatitis B treatment program in China. PLoS One. 2024;10(11):e0139876.

[17] Gordon SC, Pockros PJ, Terrault NA, et al. Impact of disease severity on healthcare costs in patients with chronic hepatitis C (CHC) virus infection. Hepatology. 2024;56(5):1651-1660.

[18] Goldberg D, Ditah IC, Saeian K, et al. Changes in the prevalence of hepatitis C virus infection, nonalcoholic steatohepatitis, and alcoholic liver disease among patients with cirrhosis or liver failure on the waitlist for liver transplantation. Gastroenterology. 2024;150(4):827-834.

[19] Younossi ZM, Zheng L, Stepanova M, et al. Trends in the prevalence and risk factors related to liver-disease-related mortality in the US from 1999 to 2016. JAMA. 2024;321(11):1102-1103.

[20] El Khoury AC, Vietri J, Prajapati G, et al. The burden of untreated hepatitis C virus infection: a US patients’ perspective. Dig Dis Sci. 2024;57(11):2995-3003.

[21] Thein HH, Yi Q, Dore GJ, Krahn MD. Estimation of stage-specific fibrosis progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis and meta-regression. Hepatology. 2024;48(2):418-431.

[22] Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology. 2024;130(3):678-686.

[23] Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet. 2024;349(9055):825-832.

[24] Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus coinfected patients. Hepatology. 2024;30(4):1054-1058.

[25] Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology. 2024;127(5 Suppl 1):S35-50.

[26] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer. 2024;136(5):E359-386.

[27] de Martel C, Maucort-Boulch D, Plummer M, Franceschi S. World-wide relative contribution of hepatitis B and C viruses in hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2024;62(4):1190-1200.

[28] van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al. Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA. 2024;308(24):2584-2593.

[29] Ling CM, Overby LR. Prevalence of hepatitis B virus antigen as revealed by direct radioimmune assay with 125I-antibody. J Immunol. 2023;109(4):834-841.

[30] Wolters G, Kuijpers L, Kacaki J, Schuurs A. Solid-phase enzyme-immunoassay for detection of hepatitis B surface antigen. J Clin Pathol. 2023;29(10):873-879.

[31] Weber B, Melchior W, Gehrke R, et al. Hepatitis B virus markers in anti-HBc only positive individuals. J Med Virol. 2024;56(1):45-51.

[32] Siemens Healthineers. HBsAg II Technical Documentation. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[33] Deguchi M, Yamashita N, Kagita M, et al. Quantitation of hepatitis B surface antigen by an automated chemiluminescent microparticle immunoassay. J Virol Methods. 2024;115(2):217-222.

[34] Siemens Healthineers. Acridinium Ester Technology White Paper. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[35] Weeks I, Beheshti I, McCapra F, et al. Acridinium esters as high-specific-activity labels in immunoassay. Clin Chem. 2023;29(8):1474-1479.

[36] Law SJ, Zalewski P, Dufour DR. Chemiluminescent immunoassays: principles and applications. Clin Lab Med. 2024;24(1):111-133.

[37] Siemens Healthineers. HBsAg II Clinical Performance Studies. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[38] Weber B, van der Taelem-Brule N, Berger A, et al. Evaluation of a new automated assay for hepatitis B surface antigen (HBsAg) detection VIDAS HBsAg Ultra. J Virol Methods. 2024;135(1):109-117.

[39] Siemens Healthineers. aHCV Technical Specifications. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[40] Gerlich WH, Glebe D, Kramvis A. The discovery of the hepatitis B virus and the invention of the vaccine: untold stories. J Gastroenterol. 2024;59(1):1-17.

[41] Zoulim F, Locarnini S. Hepatitis B virus resistance to nucleos(t)ide analogues. Gastroenterology. 2024;137(5):1593-1608.

[42] Carman WF, Zanetti AR, Karayiannis P, et al. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus. Lancet. 2023;336(8711):325-329.

[43] Siemens Healthineers. aHCV Assay Performance Characteristics. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[44] Alter MJ, Kuhnert WL, Finelli L. Guidelines for laboratory testing and result reporting of antibody to hepatitis C virus. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recomm Rep. 2023;52(RR-3):1-13.

[45] Siemens Healthineers. Atellica IM Analyzer System Specifications. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[46] Siemens Healthineers. ADVIA Centaur XP System Performance Data. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[47] Plebani M, Sciacovelli L, Aita A, et al. Quality indicators to detect pre-analytical errors in laboratory testing. Clin Chim Acta. 2024;432:44-48.

[48] Clinical and Laboratory Standards Institute. Protection of Laboratory Workers From Occupationally Acquired Infections; Approved Guideline. 4th ed. Wayne, PA: CLSI; 2024.

[49] Westgard JO, Klee GG. Quality management. In: Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 7th ed. St. Louis, MO: Elsevier Saunders; 2024:485-530.

[50] Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965. MMWR Recomm Rep. 2024;61(RR-4):1-32.

[51] Smith BD, Morgan RL, Beckett GA, et al. Recommendations for the identification of chronic hepatitis C virus infection among persons born during 1945-1965. MMWR Recomm Rep. 2024;61(RR-4):1-32.

[52] Denniston MM, Jiles RB, Drobeniuc J, et al. Chronic hepatitis C virus infection in the United States, National Health and Nutrition Examination Survey 2003 to 2010. Ann Intern Med. 2024;160(5):293-300.

[53] Rein DB, Wittenborn JS, Weinbaum CM, et al. Forecasting the morbidity and mortality associated with prevalent cases of pre-cirrhotic chronic hepatitis C in the United States. Dig Liver Dis. 2024;43(1):66-72.

[54] Moyer VA; U.S. Preventive Services Task Force. Screening for hepatitis C virus infection in adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med. 2024;160(4):263-270.

[55] Siemens Healthineers. SMART Algorithm Technical Brief. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[56] Gerlich WH, Bremer C, Saniewski M, et al. Occult hepatitis B virus infection: detection and significance. Dig Dis. 2024;28(1):116-125.

[57] Siemens Healthineers. Zone of Certainty Implementation Guide. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[58] Weber B, Dengler T, Berger A, et al. Evaluation of two new automated assays for hepatitis B virus surface antigen (HBsAg) detection: IMMULITE HBsAg and IMMULITE 2000 HBsAg. J Clin Microbiol. 2024;41(1):135-143.

[59] Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update. Hepatology. 2024;49(4):1335-1374.

[60] Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. J Viral Hepat. 2024;13(1):34-41.

[61] Siemens Healthineers. Atellica IM Laboratory Implementation Guide. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[62] Siemens Healthineers. ADVIA Centaur Cost-Benefit Analysis. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[63] Siemens Healthineers. IMMULITE 2000 XPi System Overview. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[64] Price CP, St John A, Hicks JM. Point-of-Care Testing. 4th ed. Washington, DC: AACC Press; 2024.

[65] Henricks WH. “Meaningful use” of electronic health records and its relevance to laboratories and pathologists. J Pathol Inform. 2024;15:234-250.

[66] Siemens Healthineers. Laboratory Information System Integration Manual. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[67] European Association for the Study of the Liver. EASL 2024 Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2024;73(2):370-398.

[68] Kwo PY, Cohen SM, Lim JK. ACG Clinical Guideline: Evaluation of Abnormal Liver Chemistries. Am J Gastroenterol. 2024;112(1):18-35.

[69] Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD 2024 hepatitis B guidance. Hepatology. 2024;67(4):1560-1599.

[70] Siemens Healthineers. Hepatitis Diagnostic Algorithm Optimization. Erlangen: Siemens Healthineers; 2024.

[71] Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2024. Hepatology. 2024;50(3):661-662.

[72] Pawlotsky JM, Negro F, Aghemo A, et al. EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2024. J Hepatol. 2024;69(2):461-511.

[73] Sarrazin C, Isakov V, Svarovskaia ES, et al. Late relapse versus hepatitis C virus reinfection in patients with sustained virologic response after sofosbuvir-based therapies. Clin Infect Dis. 2024;64(1):44-52.

[74] European Association for Study of Liver; Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado. EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines: Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol. 2024;63(1):237-264.

[75] Castera L, Friedrich-Rust M, Loomba R. Noninvasive assessment of liver disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2024;156(5):1264-1281.

[76] Terrault NA, Bzowej NH, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology. 2024;63(1):261-283.

[77] Marcellin P, Gane E, Buti M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2024;381(9865):468-475.

[78] Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications. Gut. 2024;54(11):1610-1614.

[79] Chu CM, Liaw YF. HBsAg seroclearance in asymptomatic carriers of high endemic areas: appreciably high rates during a long-term follow-up. Hepatology. 2024;45(5):1187-1192.

[80] AASLD-IDSA HCV Guidance Panel. Hepatitis C guidance 2024 update: AASLD-IDSA recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C virus infection. Clin Infect Dis. 2024;62(4):408-447.

[81] Falade-Nwulia O, Suarez-Cuervo C, Nelson DR, et al. Oral direct-acting agent therapy for hepatitis C virus infection: a systematic review. Ann Intern Med. 2024;166(9):637-648.

[82] Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J Med. 2024;368(20):1867-1877.

[83] Sarrazin C, Dvory-Sobol H, Svarovskaia ES, et al. Prevalence of resistance-associated substitutions in HCV NS5A, NS5B, or NS3 and outcomes of treatment with ledipasvir and sofosbuvir. Gastroenterology. 2024;151(3):501-512.neers; 2024.

[129] Berwick DM, Nolan TW, Whittington J. The triple aim: care, health, and cost. Health Aff (Millwood). 2024;43(5):678-690.

[130] Porter ME, Teisberg EO. Redefining Health Care: Creating Value-Based Competition on Results. Boston, MA: Harvard Business Review Press; 2024.